De geschiedenis van het huis Twickel gaat terug tot 1347. Het jaar waarin Herman van Twickelo een huis kocht, dat vanaf 1389 werd aangeduid als het huis Twickel. Door vererving via vrouwelijke lijn is het huis van de Van Twickelo’s, in respectievelijk de geslachten Van Raesfelt (1539), Van Wassenaer (1682) en Van Heeckeren (1831) gekomen. In 1953 bracht M.A.M.A. barones van Heeckeren van Wassenaer het landgoed Twickel onder in een Stichting. Over de relatie Twickel en de tak van Wassenaer Obdam raadplege men het daaraan gewijde hoofdstuk in de inleiding Huisarchief Twickel.
Het oudste gedeelte van het huidige huis is de uit 1551 daterende frontvleugel. In 1643 werd deze vleugel uitgebreid met een vleugel aan de zuidzijde. In 1676 trouwt de erfdochter van Twickel, Adriana Sophia van Raesfelt, met Jacob van Wassenaer Obdam (1645 – 1714). Hij is de zoon van de luitenant-admiraal Jacob van Wassenaer Obdam (1610 – 1665). Na het overlijden van Adriana’s vader in 1682 komt het landgoed aan het geslacht Van Wassenaer Obdam.Het echtpaar Van Wassenaer – Van Raesfelt bouwt het huis verder uit. In 1692 verrijst achter de frontvleugel een aanbouw met een door een royaal trappenhuis verbonden beneden- en bovengalerij. In het oudere gedeelte van het huis ontstaan verschillende appartementen, bestaande uit twee in elkaar overlopende kamers en twee hierachter liggende kabinetten (kleine kamers). Na de afronding van de werkzaamheden aan het huis geeft Jacob van Wassenaer opdracht voor een nieuwe aanleg van de tuin. Hier verschijnt een barokke aanleg met lanenstelsels en parterres. Waarschijnlijk heeft de bekende architect Daniel Marot hierin de hand gehad. Ook de nazaten van Jacob van Wassenaer tonen belangstelling voor de tuin. Zijn zoon Unico Wilhelm laat rococo elementen aanbrengen. Op het voorplein van het huis verrijzen twee bouwhuizen. Tegen het einde van de 18de eeuw ontstaat in opdracht van kleinzoon Carel George een vroeg landschappelijke tuin. De laatste Van Wassenaer op Twickel, gravin Marie Cornélie, roept met haar echtgenoot baron Van Heeckeren van Kell de deskundigheid in van de tuinarchitect J.D. Zocher. De Engelse architect Robert Hesketh bouwt voor dit echtpaar een woontoren aan de Noordzijde van het huis.
Op Twickel worden veel stukken bewaard die samen hangen met activiteiten van de leden van het geslacht Van Wassenaer Obdam. Zo zijn er bijzondere voorwerpen en archiefstukken van de luitenant-admiraal Jacob van Wassenaer Obdam, de vader van de eerste Van Wassenaer op Twickel. Het manuscript van de partituur van de Concerti Armonici van Unico Wilhelm van Wassenaer Obdam (1692 – 1766) berust in het huisarchief. Hier zijn ook de bijzondere beheerskaarten die Unico in 1726 liet maken voor de reorganisatie van het landgoed.
In de bibliotheek van Twickel staan nog zo’n 5000 banden, het restant van de enorme bibliotheek die werd aangelegd door Jacob en zijn twee zonen Johan Hendrik en Unico Wilhelm. In deze bibliotheek zijn ook tekeningen van de Van Wassenaers bewaard gebleven en ook staat er een vitrine met aan bewoners verbonden voorwerpen en reissouvenirs.
Door het huwelijk in 1767 van Carel George van Wassenaer Obdam met de Amsterdamse Elisabeth van Strijen, weduwe van Dirk Trip, ontstaan ruime financiële mogelijkheden. In 1772 wordt opdracht gegeven voor de aanleg van de 11 kilometer lange Twickeler Schipvaart voor de afvoer van textielproducten uit de huisnijverheid. Aan het eindpunt van de vaart verrees achter de herberg Carelshaven de in 1775 gebouwde en nog steeds in bedrijf zijnde Twickeler Houtzaagmolen. Daarvan bestaat ook een website, doe u kunt vinden door hier te klikken.
De herinneringen aan de laatste Van Wassenaer op Twickel, gravin Marie Cornélie, nemen ook nu nog op Twickel een belangrijke plaats in. Veel meubilair stamt nog uit de periode van haar huwelijk met Jacob van Heeckeren (1831 – 1850). Daarnaast zijn er bijzondere objecten als kledingstukken, speelgoed en borduurwerk van haar bewaard gebleven.